Premier composé au monde à activer simultanément les trois récepteurs de l'incrétine. En Phase II, Eli Lilly a enregistré une perte de poids de −24,2% en 48 semaines — un record absolu dans l'histoire de la pharmacologie de l'obésité (NEJM, Jastreboff et al., 2023).
En 2017, quand Novo Nordisk obtient l'approbation FDA du sémaglutide pour le diabète de type 2, les laboratoires concurrents observent. Mais Eli Lilly, le géant d'Indianapolis, ne cherche pas à dupliquer — il cherche à dépasser. Leurs chercheurs se posent une question différente : pourquoi se limiter à un seul récepteur quand trois voies métaboliques complémentaires existent ?
Le tirzepatide — double agoniste GIP/GLP-1 — est la première réponse. Approuvé en 2022 sous le nom Mounjaro®, il produit des résultats sans précédent : −22,5% de poids corporel en 72 semaines. Mais dans les laboratoires, le projet LY3437943 avance en parallèle. Son nom de code interne : retatrutide.
L'ambition est radicale : ajouter l'agonisme du récepteur glucagon aux deux déjà ciblés par le tirzepatide. Ce troisième récepteur active la thermogenèse, stimule la lipolyse hépatique, augmente la dépense énergétique basale — des mécanismes absents de tous les traitements existants. Un triple agoniste, une synergie inédite.
« Les participants traités par retatrutide ont eu une réduction du poids corporel de 17,5% dans le groupe 4 mg, de 22,8% dans le groupe 8 mg et de 24,2% dans le groupe 12 mg, comparée à 2,1% pour le groupe placebo. »
Jastreboff AM et al. — N Engl J Med 2023; 389:514-526Ce résultat de −24,2% en seulement 48 semaines, avec une dose hebdomadaire, représente la perte de poids pharmacologique la plus élevée jamais documentée dans un essai randomisé contrôlé. Il ne s'agit pas d'une amélioration marginale — c'est un bond générationnel dans la classe des agonistes de l'incrétine.
Retatrutide (LY3437943)
Comprendre pourquoi le retatrutide dépasse structurellement tous les composés précédents — et pourquoi l'activation glucagon change tout.
Stimule la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante, inhibe le glucagon post-prandial, ralentit la vidange gastrique et agit dans l'hypothalamus pour réduire l'appétit. Mécanisme partagé avec le sémaglutide et le tirzepatide.
Potentialise l'effet insulinotrope du GLP-1 en synergie. Dans le tissu adipeux, module la lipogenèse. La co-activation avec GLP-1 améliore la tolérance gastro-intestinale et stabilise la durée d'action. Mécanisme partagé avec le tirzepatide.
L'atout exclusif du retatrutide. Augmente la dépense énergétique basale, stimule la lipolyse hépatique (réduction MASLD/MASH), active la thermogenèse dans le tissu adipeux brun (BAT) via dissipation mitochondriale. Absent de tous les composés approuvés.
L'activation simultanée crée une synergie irréproductible par la somme des mono ou double agonistes. La voie GLP-1 régule l'apport, la voie GIP optimise l'insulinorésistance, la voie glucagon maximise la dépense. Trois leviers actifs en parallèle.
Via le récepteur glucagon, le tissu adipeux brun (BAT) est stimulé — produisant de la chaleur par découplage de la chaîne respiratoire mitochondriale (protéine UCP1). Mécanisme indépendant de la restriction calorique, contribuant à une perte de masse grasse "active".
Demi-vie d'environ 6 jours (injection SC hebdomadaire). La sélectivité du ratio GIP:GLP-1:glucagon a été finement optimisée par Eli Lilly. Titration progressive sur 12 semaines (1→12 mg) pour minimiser les effets gastro-intestinaux.
L'essai randomisé de Jastreboff et al. (338 participants, 48 semaines) a défini un nouveau standard de référence en pharmacologie de l'obésité.
Administration : injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire, abdomen ou cuisse.
Essai randomisé, double aveugle, contrôlé par placebo (7 groupes). 338 adultes obèses (IMC ≥27 kg/m²). Durée : 48 semaines. Résultats primaires : perte de poids corporel dose-dépendante jusqu'à −24,2% pour 12 mg/semaine, contre −2,1% pour le placebo.
Résultats secondaires notables : réduction HbA1c de −2,16% (groupe 12 mg, participants avec T2D), réduction de la graisse hépatique (IRM-PDFF) de plus de 70% dans certains groupes, amélioration des lipides plasmatiques et de la tension artérielle.
« The mean percentage change in body weight at 48 weeks was −17.5% in the 4-mg group, −22.8% in the 8-mg group, and −24.2% in the 12-mg group, compared with −2.1% in the placebo group. »
Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2023; 389:514. PMID: 37307551
Les analyses d'IRM-PDFF montrent une réduction de la fraction grasse hépatique de plus de 70% dans certains groupes de traitement — un résultat exceptionnel directement attribuable à l'agonisme glucagon (β-oxydation des acides gras hépatiques). Un bras MASLD est intégré dans le programme TRIUMPH Phase III.
Sources : Jastreboff et al. NEJM 2023 (Retatrutide) · SURMOUNT-1 (Tirzepatide) · STEP 1 (Sémaglutide) · SCALE (Liraglutide)
Le parcours de LY3437943 depuis les premières études précliniques jusqu'au programme TRIUMPH Phase III et la perspective d'approbation.
Comment le premier triple agoniste se positionne face aux molécules approuvées — sur le mécanisme, l'efficacité et l'innovation pharmacologique.
Note méthodologique : les comparaisons entre essais cliniques sont indicatives. Aucun essai head-to-head direct entre retatrutide, tirzepatide et sémaglutide n'a été publié. Les durées d'étude et populations diffèrent. Données : Jastreboff 2023 (retatrutide), SURMOUNT-1 2022 (tirzepatide), STEP-1 2021 (sémaglutide).
Pour les laboratoires et chercheurs. Critères indispensables : pureté HPLC ≥98%, certificat d'analyse par lot, confirmation MS de séquence, test LAL endotoxines.
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Réponses aux questions les plus fréquentes sur le retatrutide, son mécanisme, ses résultats cliniques et son statut réglementaire.
Le retatrutide (LY3437943) est un peptide de synthèse développé par Eli Lilly and Company. C'est le premier triple agoniste au monde des récepteurs GLP-1 (glucagon-like peptide-1), GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) et glucagon. Cette triple action simultanée combine réduction de l'appétit (GLP-1), potentialisation insulinotrope (GIP) et augmentation de la dépense énergétique / thermogenèse (glucagon). Il est administré par injection sous-cutanée une fois par semaine grâce à sa demi-vie d'environ 6 jours.
Le sémaglutide est un mono-agoniste GLP-1 : il n'agit que sur un seul récepteur. Le retatrutide active deux récepteurs supplémentaires (GIP et glucagon). L'agonisme glucagon en particulier est absent chez le sémaglutide : il augmente la dépense énergétique basale, stimule la lipolyse hépatique et active la thermogenèse dans le tissu adipeux brun — mécanismes contribuant à une perte de poids nettement supérieure.
En résultats cliniques : sémaglutide 2,4 mg a produit −16,9% de poids en 68 semaines (STEP 1, 2021) ; le retatrutide 12 mg a produit −24,2% en seulement 48 semaines (NEJM, 2023).
Non. En 2026, le retatrutide n'est approuvé par aucune agence réglementaire. Il est actuellement en Phase III d'essais cliniques (programme TRIUMPH, NCT05929066). En cas de résultats positifs, une soumission NDA/BLA FDA est envisageable en 2026-2027, avec une mise sur le marché potentielle en 2027-2028. Aucune date officielle n'est confirmée par Eli Lilly.
Le tirzepatide est un double agoniste GIP/GLP-1 (approuvé FDA en 2022). Le retatrutide ajoute à cela l'agonisme du récepteur glucagon, conférant une action thermogénique et lipolytique hépatique supplémentaire. En Phase II (comparaison indirecte), le retatrutide a produit −24,2% en 48 semaines contre −22,5% pour le tirzepatide en 72 semaines dans l'essai SURMOUNT-1 — suggérant une efficacité potentiellement supérieure, bien que des essais head-to-head directs restent nécessaires.
Les effets secondaires les plus fréquents dans la Phase II (NEJM 2023) étaient gastro-intestinaux : nausées (38–56% selon la dose), vomissements (16–28%), diarrhée (20–30%), et constipation. Ces effets étaient dose-dépendants, principalement légers à modérés, transitoires et survenant surtout lors de la phase de titration. La titration progressive sur 12 semaines minimise leur incidence. Aucun événement indésirable grave inattendu n'a été rapporté dans la Phase II.
TRIUMPH est le programme global d'essais cliniques Phase III d'Eli Lilly pour le retatrutide. Il comprend plusieurs études pivots : TRIUMPH-1 (obésité, NCT05929066), TRIUMPH-2 (diabète de type 2), et des études dans la MASLD (maladie stéatosique du foie d'origine métabolique) et le risque cardiovasculaire. Ces essais multicentres internationaux fourniront les données de sécurité et d'efficacité à long terme nécessaires pour une demande d'approbation réglementaire. Les résultats primaires sont attendus en 2025–2026.
Aucune date officielle de commercialisation n'a été annoncée. Les estimations basées sur le calendrier clinique suggèrent : résultats Phase III en 2026 → soumission NDA/BLA FDA en 2026–2027 → approbation potentielle en 2027 → lancement commercial éventuel en 2027–2028. Pour les mises à jour officielles, consultez le site investisseurs d'Eli Lilly.
Pour toute application de recherche sérieuse, exigez : (1) Pureté HPLC ≥98% avec profil complet ; (2) Spectrométrie de masse (MS/MS) confirmant la séquence peptidique attendue ; (3) Test d'endotoxines (LAL ou équivalent) ; (4) Certificat d'analyse (CoA) daté et signé pour le lot spécifique livré. La confirmation de séquence par mass spec est particulièrement importante pour les peptides de grande taille comme le retatrutide.
Toutes les données présentées sont issues de publications à comité de lecture, de bases cliniques officielles et des communications d'Eli Lilly.
📚 Ressources
Guides pratiques et ressources éducatives pour la recherche.
Guide étape par étape pour la reconstitution des composés de recherche avec eau bactériostatique.
Lire le guide →Semaglutide, Tirzepatide, Retatrutide — comparaison détaillée des agonistes GLP-1 pour la recherche.
Lire le guide →Découvrez notre processus de contrôle qualité, nos analyses tierces et nos standards de pureté.
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